國內(nèi)首個真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)文件發(fā)布

2020-01-08 4113
1月7日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，為國內(nèi)首個關(guān)于真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)文件，將進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范真實世界證據(jù)用于支持藥物研發(fā)和審評的有關(guān)工作，保障藥物研發(fā)工作質(zhì)量和效率，成為依據(jù)真實世界研究（Real World Evidence，RWE）進(jìn)行藥物研發(fā)的里程碑事件。

文件旨在厘清藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中真實世界證據(jù)的相關(guān)定義，指導(dǎo)真實世界數(shù)據(jù)收集以及適用性評估，明確真實世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探究真實世界證據(jù)的評價原則，為工業(yè)界和監(jiān)管部門利用真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策提供參考意見。

業(yè)界和學(xué)界都對其評價頗高。有學(xué)者認(rèn)為這是一個里程碑式的事件，因為它是從監(jiān)管理念上的極大的轉(zhuǎn)變，真實世界研究適應(yīng)了當(dāng)前科學(xué)發(fā)展的方向，將會是藥品研發(fā)的一個重要方向。

早在去年5月征求意見稿發(fā)布時，在醫(yī)藥界已經(jīng)引起很大的震動。新藥研發(fā)耗時長、成本高，從而造成患者負(fù)擔(dān)重，這是世界難題，在降低藥物研發(fā)成本方面，真實世界研究可謂是為數(shù)不多的創(chuàng)新方向之一。

藥企非常歡迎真實世界證據(jù)，一家跨國藥企的管理人員認(rèn)為，之前已有很多藥品通過真實世界數(shù)據(jù)獲批新適應(yīng)證，以前可能是實在沒有辦法的情況下，會考慮真實世界數(shù)據(jù)，有了政策之后，會更方便，或更早期去討論使用真實世界證據(jù)。

何為真實世界證據(jù)
真實世界研究，是和隨機對照臨床試驗(Randomized ControlledTrial，RCT)相對應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)研究方法。真實世界研究從傳統(tǒng)循證臨床科研以外的真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）中挖掘信息，采取非隨機、開放性、不使用安慰劑的研究，通過分析得到真實世界證據(jù)，以支持醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管決策。

《原則》明確，真實世界證據(jù)是指通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析所獲得的關(guān)于藥物的使用情況和潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實用臨床試驗等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。

真實世界數(shù)據(jù)是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。并非所有的真實世界數(shù)據(jù)經(jīng)分析后都能成為真實世界證據(jù)，只有滿足適用性的真實世界數(shù)據(jù)才有可能產(chǎn)生真實世界證據(jù)。

真實世界數(shù)據(jù)的常見來源包括但不限于：衛(wèi)生信息系統(tǒng)（HospitalInformation System，HIS），醫(yī)保系統(tǒng)，疾病登記系統(tǒng)，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測哨點聯(lián)盟，自然人群隊列和專病隊列數(shù)據(jù)庫，組學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫，死亡登記數(shù)據(jù)庫，患者報告結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，來自移動設(shè)備端的數(shù)據(jù)等。

2016年12月美國通過的《21世紀(jì)治愈法案》，通常被視為真實世界證據(jù)支持藥物和其他醫(yī)療產(chǎn)品的監(jiān)管決策、加快醫(yī)藥產(chǎn)品研發(fā)的起點。在這之后，RWS已成為全球相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)、制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界共同關(guān)注且極具挑戰(zhàn)性的問題。

國家藥監(jiān)局此次《指導(dǎo)原則》的發(fā)布，僅僅比美國晚了3年，我國在新藥審評審批上的創(chuàng)新越來越快了。

如何進(jìn)行真實世界研究？

《原則》指出，真實世界研究是指針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風(fēng)險的臨床證據(jù)（真實世界證據(jù)）的研究過程（如圖1所示）。

圖1支持藥物監(jiān)管決策的真實世界研究路徑（實線所示）

真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應(yīng)用范圍

真實世界證據(jù)應(yīng)用于支持藥物監(jiān)管決策，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后再評價等多個環(huán)節(jié)。例如，為新產(chǎn)品批準(zhǔn)上市提供有效性或安全性的證據(jù)；為已獲批產(chǎn)品修改說明書提供證據(jù)，包括增加或修改適應(yīng)證，改變劑量、給藥方案或給藥途徑，增加新適用人群，增加實效比較信息，增加安全性信息等；作為上市后要求的一部分支持監(jiān)管決策的證據(jù)等。

罕見病藥物準(zhǔn)入、廣譜藥物（例如PD-1抑制劑）新適應(yīng)證審批、中醫(yī)藥再評價，被認(rèn)為是最快能從《指導(dǎo)原則》中獲益的方向。

真實世界證據(jù)支持藥物監(jiān)管決策的主要應(yīng)用范圍有：

1.為新藥注冊上市提供有效性和安全性的證據(jù)

根據(jù)不同疾病的特征、治療手段的可及性、目標(biāo)人群、治療效果和其它與臨床研究相關(guān)的因素等，可以通過真實世界研究獲得藥物的效果和安全性信息，為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)。

罕見病患者被認(rèn)為是最有可能受益的人群。全世界已知的罕見病約有7000種，其中只有約6%的疾病有藥可治，全世界都在加快罕見病藥物的研發(fā)和審批速度。

中國有2000萬左右罕見患者。2018年5月，國家發(fā)布《第一批罕見病目錄》，納入121種罕見病，大約影響300萬名患者。截至2018年12月，其中74種在美國或歐盟、日本等地有162種治療藥品。當(dāng)中只有83種在中國上市，可治療53種罕見病。

每一種罕見病藥物，幾乎就代表了一個群體的生存希望。但有一半國外已獲批的罕見病藥物未能進(jìn)入中國，很重要的原因就在于臨床試驗很難完成。

傳統(tǒng)的臨床試驗需要一個實驗組和一個對照組，罕見病人本來就很稀少，想要招募到足夠的病人入組就成了最大的挑戰(zhàn)。

但如果能用真實世界數(shù)據(jù)來展示疾病的自然特征，將它和實驗組進(jìn)行對比，就可以少招募一半的病人，這無疑會大大減輕藥企的成本，加快罕見病新藥在國內(nèi)的注冊上市。

另外，對適應(yīng)證很廣譜的藥物，比如像PD-1抑制劑，新藥上市之后，通常有很多超適應(yīng)證用藥的情況，怎么去迅速擴展更多適應(yīng)證，真實世界研究是非常好的一種方法。

2.為已上市藥物的說明書變更提供證據(jù)

對于已經(jīng)上市的藥物，新增適應(yīng)證通常情況下需要RCT支持。但當(dāng)RCT不可行或非最優(yōu)的研究設(shè)計時，采用PCT或觀察性研究等生成的真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)癥可能更具可行性和合理性。

真實世界證據(jù)支持已上市藥物的說明書變更主要包括以下幾種情形：

增加或者修改適應(yīng)證；改變劑量、給藥方案或者用藥途徑；增加新的適用人群；添加實效比較研究的結(jié)果；增加安全性信息；說明書的其他修改。

3.為藥物上市后要求或再評價提供證據(jù)

基于RCT證據(jù)獲批的藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因，存在安全性信息有限、療效結(jié)論外推不確定、用藥方案未必最優(yōu)、經(jīng)濟學(xué)效益缺乏等不足，需要利用真實世界數(shù)據(jù)對藥物在真實醫(yī)療實踐中的效果、安全性、使用情況，以及經(jīng)濟學(xué)效益等方面進(jìn)行更全面的評估，并不斷根據(jù)真實世界證據(jù)做出決策調(diào)整。

4.名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗總結(jié)與臨床研發(fā)

對于名老中醫(yī)經(jīng)驗方、中藥醫(yī)療機構(gòu)制劑等已有人用經(jīng)驗藥物的臨床研發(fā)，在處方固定、生產(chǎn)工藝路線基本成型的基礎(chǔ)上，可嘗試將真實世界研究與隨機臨床試驗相結(jié)合，探索臨床研發(fā)的新路徑。

5.真實世界證據(jù)用于監(jiān)管決策的其他應(yīng)用，包括指導(dǎo)臨床研究設(shè)計和精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群等。

真實世界研究的意義和價值

相對于傳統(tǒng)的藥物臨床試驗的隨機對照試驗（RandomizedControlled Trial，RCT）方法，在評價藥物安全性和有效性時常常會帶來時間久、成本高的代價，如業(yè)內(nèi)共識一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年，這個成本還在上升。

而真實世界研究，不僅可以利用真實世界數(shù)據(jù)支持審評，可以部分取代目前藥物研發(fā)中的臨床試驗，節(jié)省藥物研發(fā)成本。

此外，真實世界數(shù)據(jù)有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊審批，還能縮減藥品審批上市的時間，因此受到藥企歡迎。

RCT與RWE對比（來源：《真實世界研究指南2018版》）

基于此，《原則》中也列舉了兩項真實世界證據(jù)的研究案例：

示例1：利用真實世界證據(jù)支持新增適應(yīng)證

申辦方在某藥上市后發(fā)起一項通過真實世界數(shù)據(jù)評價其在中國女性中減少臨床骨質(zhì)疏松性骨折的有效性和安全性研究。

該研究遵循真實世界研究的良好實踐，研究方案事先公開。真實世界數(shù)據(jù)來源具有良好的研究人群代表性，樣本量達(dá)4萬余人。

該研究的主要終點通過病歷審查進(jìn)行驗證，以傾向評分匹配作為主要分析方法，同時使用逆概率加權(quán)法、高維傾向評分調(diào)整等多種方法進(jìn)行敏感性分析，并定量評估未測量到的混雜因素的影響。

該真實世界研究的結(jié)果與全球RCT研究相近，并用不同數(shù)據(jù)來源、不同研究機構(gòu)的真實世界數(shù)據(jù)重現(xiàn)出該結(jié)果。

示例2：利用真實世界證據(jù)支持?jǐn)U大聯(lián)合用藥

藥物通過真實世界數(shù)據(jù)獲批新適應(yīng)證已有先例。《指導(dǎo)原則》中公布了貝伐珠單抗案例。貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）人源化單克隆抗體制劑，于2015年在中國獲批聯(lián)合化療（卡鉑與紫杉醇）用于不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。

真實世界中患者所聯(lián)合的化療方案并不局限于卡鉑與紫杉醇，還包括培美曲塞聯(lián)合鉑類、吉西他濱聯(lián)合順鉑等。2018年10月該藥獲批將治療方案擴展為聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，其中三項真實世界研究結(jié)果提供了強有力的支持證據(jù)。

這三項研究回顧性分析了山東省腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院三家醫(yī)院的真實世界患者數(shù)據(jù)，均顯示在含鉑雙藥化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗較單純化療顯著延長PFS和OS，與全球人群數(shù)據(jù)具有一致性，并且未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

此外，相關(guān)真實世界研究還提供了EGFR突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，從多角度證實了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)細(xì)則正在研討推進(jìn)

真實世界證據(jù)對藥物研發(fā)來說，最直接的價值就是降低成本。新藥研發(fā)時間長、成本高、成功率低，多年前就有一款新藥平均研發(fā)10年、成本10億美金的說法，最近幾年成本還在上升。

 

前FDA審批官、國家藥品審評中心專家曾指出，目前藥物研發(fā)成本過高的趨勢不可持續(xù)，必須利用新方式降低藥物研發(fā)成本，其中一個方法就是利用真實世界數(shù)據(jù)支持審評，可以部分取代目前藥物研發(fā)中的臨床試驗，節(jié)省藥物研發(fā)成本。

這也是藥企歡迎真實世界證據(jù)的原因之一，前述跨國藥企的管理人員說，對于新藥研發(fā)，真實世界證據(jù)可以在一定程度上減少Ⅲ期臨床試驗的成本；對于擴適應(yīng)證的藥品，可以直接免去Ⅲ期臨床試驗。

有專業(yè)人士認(rèn)為，對于符合真實世界證據(jù)要求的企業(yè)來講，它的成本和時間將會急劇的降低，尤其是廣譜藥拓適應(yīng)證，用真實世界證據(jù)非常好，不過隨機對照臨床試驗還會是新藥上市的主流，真實世界證據(jù)作為輔助和補充。

在政策初期，藥企如果可以負(fù)擔(dān)隨機對照臨床研究，可能還是會優(yōu)先選擇隨機對照臨床研究，畢竟真實世界證據(jù)還需要不斷進(jìn)一步驗證。政策實施之后，會有很多的企業(yè)會去嘗試發(fā)起真實世界研究，但最終能真正有效可靠的證據(jù)不會太多，這是因為作為真實世界研究前提的真實世界數(shù)據(jù)基礎(chǔ)還不夠。

真實世界研究，有些是前瞻性的，也有一些是回顧性的，基于歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊審批?；跉v史數(shù)據(jù)的研究并不完全取決于企業(yè)本身是否有能力，更重要的是目前數(shù)據(jù)的可獲得性，以及它們的質(zhì)量能否滿足注冊的需要。

過去，醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)的數(shù)據(jù)本就不是為了注冊需要，主要是出于監(jiān)管的需要，比如醫(yī)保系統(tǒng)首要是為了滿足醫(yī)保作為支付監(jiān)管的任務(wù)，但真實世界研究需要注冊申請、評估效果、說明產(chǎn)品有效性、安全性的數(shù)據(jù)，原有系統(tǒng)的數(shù)據(jù)豐富程度還不夠。

不過，《指導(dǎo)原則》中大篇幅地提出了對于真實世界數(shù)據(jù)的表述，包括數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性的評估以及統(tǒng)計方法和研究方法的介紹，說明監(jiān)管部門在政策的制定上非常落地。

如果說《指導(dǎo)原則》的出臺是為真實世界證據(jù)的應(yīng)用確立了規(guī)范，那么接下來政策的順利落地還將需要更多的細(xì)則和標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)了解，關(guān)于真實世界數(shù)據(jù)的指導(dǎo)細(xì)則也研討推進(jìn)中，規(guī)定什么樣的真實世界數(shù)據(jù)可以獲得真實世界證據(jù)，進(jìn)而拓展適應(yīng)證。